儿童低血糖是临床常见的代谢紊乱，其发生率约为10%，其中遗传代谢性疾病相关低血糖的发病率为1/30000～10/30000。低血糖会导致神经系统损伤，重者出现肝性脑病、呼吸衰竭、意识模糊甚至死亡。随着导致低血糖的遗传性疾病不断被临床所认知，相关临床研究也越来越得到重视，低血糖相关遗传性疾病的诊断及鉴别诊断复杂。现对低血糖的发生机制及相关遗传代谢性疾病的诊断和治疗进行归纳总结，以期对临床诊治起到指导作用。

一、血糖调控

食物中的多糖是机体中糖的主要来源，被人体摄入经消化成单糖吸收后，在调控激素作用下，经血液运输到各组织细胞进行分解和合成代谢。因此，血糖的稳态主要依赖于葡萄糖的代谢及调控。

1.葡萄糖代谢

葡萄糖在机体内经消化吸收进入组织细胞后需要进行有氧氧化、无氧酵解、磷酸戊糖途径、糖醛酸途径、糖原合成与糖原分解、糖异生及其他己糖代谢等。首先葡萄糖进行糖酵解后转化为丙酮酸等中间代谢产物，在有氧条件下，进一步氧化生成乙酰辅酶A；而无氧情况下也可通过无氧酵解形成能量。乙酰辅酶A除来自葡萄糖外，还可通过脂肪酸及氨基酸转化，其中氨基酸中的生酮氨基酸通过转化为乙酰乙酰辅酶A后再形成乙酰辅酶A；而生糖氨基酸则需脱氨后再经丙酮酸后形成乙酰辅酶A。后者进入三羧酸循环完成产能过程。

2.葡萄糖代谢调控

降糖激素和生糖激素在相互制约中调节血糖水平。胰岛素是唯一起到降糖作用且促进糖原、脂肪、蛋白质合成的激素。从基因层次上胰岛素基因编码翻译为胰岛素合成后释放到血液整个过程中，每个途径发生变异均可能导致胰岛素的分泌增多，进而导致遗传性低血糖。人体包括5种生糖激素：(1)胰高血糖素；(2)儿茶酚胺，如肾上腺素、去甲肾上腺素；(3)糖皮质激素；(4)生长激素；(5)甲状腺激素。同样，生糖激素调控基因在编码翻译生糖激素过程中变异也会导致生糖激素分泌减少，进而出现遗传性低血糖。

二、儿童低血糖的原因

发生低血糖的病因莫过于血糖的消耗增多和/或来源减少，大致可分为糖异生功能受限、肝糖原分解受限、胰岛素分泌过剩、胰岛素拮抗激素作用下降。相比成人，新生儿及儿童低血糖发生率高的主要原因是肝糖原和肌糖原的储备量不足，糖异生所需的原料及酶系统发育不充分及其肌肉含量较低等。新生儿相比儿童各系统更不完善，其低血糖更为常见。

三、儿童低血糖的危害

葡萄糖是人体能量代谢的重要环节，低血糖的危害有很多，而神经系统的损伤最为常见，这是因为葡萄糖几乎是新生儿脑耗氧代谢的全部物质，而儿童中60%～80%的葡萄糖被脑利用。内源葡萄糖的产生与体质量＜40kg的人和脑生长呈正相关，因为出生第1年脑发育最快，葡萄糖的利用率最大，所以出生第1年内发生低血糖时婴儿脑损伤的程度也最严重，月龄越小低血糖的危害性也越大，对脑发育和脑功能的损害也更为重要。短期及重度低血糖发作主要损害中枢神经系统，这是因为低血糖后细胞能量缺乏，线粒体功能受损致使细胞内Ca^2＋水平升高，促使细胞色素C释放进入胞质，并产生大量过氧化物酶，致使天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-3活性增加，神经突触末梢释放天门冬氨酸和谷胱氨酸增多，最终导致大脑神经元细胞凋亡。长期及轻度低血糖发作主要导致周围运动和感觉神经传导速度下降。周围神经病理改变：瓦勒轴突变性，病变从末梢轴突逐渐向近端神经轴突进展。连接肌肉细胞的运动神经轴突病变较感觉神经变性重。除此之外，伴有神经系统损伤的低血糖患儿，严重的会出现昏迷或癫痫，而在神经系统受损患儿中2种情况的发生率分别为27%和10%。

四、低血糖的临床表现及诊断要点

1.临床表现

低血糖的临床表现主要有2大类：一类是自主神经系统兴奋并释放肾上腺素引起的后果，常随着血糖的急剧下降而出现；另一类是由于脑葡萄糖利用减少，常随血糖缓慢下降或低血糖时间延长，而这些症状在年龄较大儿童中表现较明显。 

由于自主神经兴奋释放肾上腺素过多引起的症状有多汗、颤抖、心动过速、烦躁、神经紧张不安、易受刺激、饥饿感、恶心和呕吐等；由于脑葡萄糖利用减少引起的症状有头痛、视力障碍、乏力、表情淡漠或抑郁、易激动、语言和思维障碍、精神不能集中、意识模糊、智能降低、性格行为改变、嗜睡，甚至意识丧失、昏迷惊厥及永久性神经损伤等。新生儿和婴儿低血糖的症状模糊不明显，常被忽略，且无特异性。其低血糖可表现为发绀、呼吸暂停、呼吸困难、拒奶、突发的短暂性肌阵挛、衰弱、嗜睡、惊厥及体温异常等。

2.诊断要点

新生儿及儿童低血糖是常见的儿科急症，但其病因较为复杂。对于新生儿及婴儿低血糖可能在筛查时被发现。而对于严重的低血糖，往往会出现明显的临床症状，依时间长短，临床又呈现急性和慢性症状，临床上重点关注的要点，低血糖相关遗传代谢病的鉴别要点

五、临床血糖测定及标准

胎儿在出生1～2 h血糖值可能低至1.67mmol/L，在建立喂养周期后逐渐上升，48～72 h与成人相似。在不同的年龄段低血糖的阈值不同，美国儿科学会(AAP)认为4 h内新生儿血糖＜2.2mmol/L为低血糖，4～24h＜2.5 mmol/L为低血糖；而儿科内分泌学会(PES)认为48h内新生儿血糖应＞2.8mmol/L，而48 h后应＞3.3mmol/L。介于此争论，我国依据国内情况推荐任何时间血糖＜2.2 mmol/L即为低血糖。而研究发现当血糖浓度低于2.8～3.3 mmol/L时，出现低血糖早期症状；当血糖浓度＜2.5mmol/L时，出现低血糖晚期症状，可导致脑不可逆性损害，而影响脑功能。

六、导致儿童低血糖的常见遗传性代谢病

血糖的调控依赖于体内糖、脂肪和蛋白质3大物质的代谢。而儿童低血糖的相关遗传病也主要体现在三大类遗传代谢异常，包括高胰岛素水平代谢异常，如先天性高胰岛素血症(congenital hyperinsulinism，CHI)、Beckwith-Wiedemann综合征等；氨基酸类代谢异常，如枫糖尿症(MSUD)；糖原代谢异常，如糖原贮积症中Ⅰ型、Ⅲ型、Ⅳ型和O型；葡萄糖代谢异常，如遗传性果糖不耐受及相关糖代谢中酶的缺乏；脂肪酸代谢异常，如脂肪酸氧化障碍等。

1.高胰岛素相关代谢异常

高胰岛素血症(hyperinsulinemia of infancy，HI)性低血糖是遗传学低血糖的最常见原因之一。糖尿病母亲产出的巨体婴儿及早产儿是新生儿期低血糖风险最常见病因。HI的特征是胰岛素分泌失调，导致持续轻度至重度低血糖。HI的最常见CHI分型。研究发现，CHI是由9个位于常染色体隐形致病基因[ABCC8、KCNJ11、谷氨酸脱氢酶1(GLUD1)、葡萄糖激酶(GCK)、羟基酰基辅酶A脱氢酶(HADH)、SLC16A1、肝细胞核因子4A(HNF4A)、肝细胞核因子1A(HNF1A)、解偶联蛋白2(UCP2)]引起的一种以高胰岛素血症、低酮血症和低脂肪酸血症为表现的严重持续性低血糖性遗传代谢性疾病，其发病率约为1/50000。其主要病理分型为弥散型和局灶型。按作用原理分为为通道型和代谢型。

通道型占CHI患者的50%，其组织学上主要表现为胰岛β细胞中巨大的细胞核，一般情况下，该病对二氮嗪没有反应但却可通过手术来治疗。

代谢型可分为以下亚型：(1)HI/HA综合征，主要因为编码线粒体酶(GDH)的GLUD1基因的突变，通过降低三磷酸鸟苷(GTP)和ATP对变构抑制的敏感性，促使GDH功能的增加，进而激活胰岛素分泌。HI/HA综合征的婴儿在出生后的最初几个月，通常会出现空腹和餐后低血糖的情况。(2)羟基酰基辅酶A脱氢酶(HADH)基因突变，GDH与SCHAD之间的“蛋白与蛋白”的相互作用丧失，通过一种不涉及GTP调节GDH的新途径导致HI低血糖。HADH突变的临床表型变化从轻度到严重的新生儿HI低血糖症，伴脂肪酸代谢产物的升高。(3)葡糖激酶-胞质酶的缺陷，是由于编码GCK的基因突变所致该酶的亲和性增强并提高在胰腺β细胞中ATPADP比值，常会导致轻度糖尿病(GCK-MODY)。(4)HNF4A/HNF1A基因突变，HNF4A基因编码肝细胞的核因子4α(HNF4α)，为核激素受体超家族的一员。HNF4A基因突变是HI低血糖症的罕见原因，导致低血糖的确切机制尚不清楚。可能的机制是由钾通道亚基(Kir6.2)的表达减少所致。(5)运动诱导的HI低血糖症(SLC16A1基因突变)，其特点是在无氧运动，产生丙酮酸负荷后的胰岛素过分泌。在正常生理状态，乳酸和丙酮酸由SLC16A1基因编码的单羧酸转运蛋白-1(MCT1)传输到胰腺A细胞中。SLC16A1基因突变后，随着MCT1水平的提高使乳酸和丙酮酸进入胰腺B细胞中，导致ATP生成的增加，关闭K_ATP通道和细胞的去极化，并触发胰岛素的释放。(6)先天性糖基化异常(CDG)，如Beckwith-Wiedemann综合征、Soto综合征、歌舞伎综合征、Usher，Timothy，Costello，13三体综合征，嵌合型Turner，中枢性低通气综合征等遗传性代谢性疾病。

2.脂肪酸氧化障碍  脂肪酸氧化障碍主要包括系统性肉毒碱缺乏和遗传性生酮缺陷(3-羟-3-甲基戊二酰CoA裂解酶缺乏)2大类所致的低血糖的遗传性代谢性疾病。脂肪代谢过程中多种酶的缺乏均可引起肉毒碱缺乏或脂肪酸的代谢障碍，使脂肪代谢中间停滞，不能生成酮体及乙酰辅酶A。但由于非神经性组织在锻炼和饥饿时，其能量需求主要来自于游离脂肪酸(FFA)和血酮，因此脂肪酸的氧化障碍患者便会因无法将FFA及酮体转化为糖类，而摄取异常高比率的血糖，导致出现低血糖、肝大、肌张力减低和惊厥等表现。其主要表现为以下类型。

（1）肉碱转运酶缺陷症(CPT)  CPT是由常染色体隐性遗传病引起的长链脂肪酸从线粒体外膜转运到线粒体内膜过程中的CPT活性缺陷而引起的脂肪酸氧化异常所导致的以低血糖为主要表现的遗传性代谢性疾病。其主要分为CPT-Ⅰ(肝型)和CPT-Ⅱ(肌型)2个亚型。无酮症低血糖表现和肌病改变为特点。CPT-Ⅰ和CPT-Ⅱ的尿筛查有轻度的C6-14的双羧酸尿。CPT-Ⅰ血中总肉碱水平明显增高，CPT-Ⅱ血中总肉碱水平降低，脂酰肉碱C16、C18明显增高，C2减少。

（2）遗传性生酮缺陷 ①短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症是由致病基因ACADS突变所致。该病出生后即可发病，出生第1周可出现肌无力、低血糖和呕吐等症状，婴儿期呈现非特异性的肌张力低和发育迟缓等表现。最先出现的症状是低血糖症，且合并有脑水肿和脂肪肝，常被误诊为瑞氏综合征或婴儿猝死综合征(SIDS)。其诊断除有低血糖症状外，辅助检查还主要表现为代谢性酸中毒、乳酸性酸中毒、高血氨、尿素氮(BUN)升高、高尿酸，肝功能异常；串联质谱检测肉碱水平正常或偏低，丁酰肉碱和C4/C2升高，尿液检查会出现酮类，有机酸中乙基丙二酸升高等指标的异常。②中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症是由致病基因位于1p31的ACADM突变所致，其中50%为纯合突变，其余为985A>G和其他90余种复合杂合突变。该病常因禁食或感染而诱发的急性间歇性低血糖。主要体征为肝大(类似于Reye综合征)，但不累及肌肉和心脏。其辅助检查方面诊断包括血生化检测为血氨增高、低血糖、代谢性酸中毒；脂酰肉碱检测提示C8增高为主，C6、C12同时增高，尿有机酸检查：急性期可见中链C6、C8、C10、C12双羧酸尿。③长链(极长链)酰基辅酶A脱氢酶缺乏症是由位于2q34-q35的致病基因ACADL突变所致。在新生儿至儿童期均可发病，临床表现缺乏特异性。可表现为脑病、孤独症样，喂养困难、呕吐、脂肪泻，呼吸困难，横纹肌溶解、棕色尿，非酮症低血糖症、禁食时可突发呼吸心跳停止，肝大、肝硬化或纤维化，心脏大和肌张力减弱等多方面症状。其诊断依据：血生化检查，如代谢性酸中毒，肌酸激酶升高，低血糖、转氨酶升高、尿酸升高；血酰基肉碱谱分析，如总肉碱降低、长链酰基肉碱增高；尿有机酸分析：急性期与MCAD相似，可见中链C6、8、10、12双羧酸尿；可伴肌红蛋白升高；成纤维细胞酶学测定示长链酰基辅酶A脱氢酶活性降低为5%～20%。

3.氨基酸代谢异常——枫糖尿症（MSUD）

MSUD为支链氨基酸代谢中α-酮酸氧化脱羧酶缺乏所致的遗传性代谢性疾病。MSUD发生率约为1／185000，在美国宾州门诺教派中发生率高达1／176。其主要原理为在支链氨基酸(亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸)分解时，由于支链α-酮酸脱氢酶复合体异常，导致支链氨基酸及中间产物酮酸在体内堆积而造成中枢系统功能受损。经典型的MSUD在该病中最常见也最严重，而BCKD酶的活性是健康儿童的2%。其临床表现主要为出生时正常，出生4～7 d逐渐出现多系统表现，如嗜睡、烦躁、喂养困难、体质量不增、肌张力异常，低血糖，酮症酸中毒，严重者出现惊厥和昏迷，病情进展迅速，且尿液有枫糖浆气味。该类型预后差，未经治疗者多数于出生数月内死于反复发作的代谢紊乱或神经功能障碍。其余依据病情及原因不同可分为轻型、间歇型、硫胺依赖型及α-酮酸脱氢酶复合体亚基E3缺乏型4个类型。(1)轻型或中间型：酶活力为健康儿童的3%～30%，血中支链氨基酸和支链酮酸轻度增高，尿中有过量的α-酮酸。多数患儿学龄前期因智力低下或惊厥确诊，少数有急性发作性代谢紊乱。(2)间歇型：酶活力为健康儿童的5%～20%，通常在0.5～2.0岁发病。感染、手术、高蛋白饮食为常见诱发因素。发作时可表现嗜睡、共济失调、行为失常、步态不稳，重者出现昏厥、昏迷、甚至死亡，尿液有枫糖浆气味。(3)硫胺依赖型：酶活力为健康儿童的30%～40%，临床表现与轻型相似，维生素B1可使症状好转。(4)E3缺乏型：罕见。诊断依据主要为实验室检查，如质谱分析：支链氨基酸亮、异亮氨酸水平升高，支链氨基酸/苯丙氨酸和酪氨酸比值升高；检出别异亮氨酸(Alloisoleucine)；尿气相色谱质谱分析：2-酮异己酸、2-酮-3-甲基戊酸和2-酮异戊酸排出增多。

七、糖类遗传性代谢异常

1.糖原贮积症

该疾病涉及糖原分解或合成过程中酶的缺陷。尽管至少有11种类型的糖原贮积症，但只有O型、Ⅰ型、Ⅲ型、Ⅵ和Ⅸ影响肝脏并导致低血糖症状产生；其余类型只影响肌肉局部症状的代谢情况。糖原贮积症Ⅰ型是最常见的糖原贮积症之一。约80%的糖原贮积症Ⅰ型的情况是由编码葡萄糖-6-磷酸酶的基因的突变引起的(亚型ⅠA)，该酶主要位于内质网腔内起到将葡萄糖-6-磷酸转化为葡萄糖；剩下的20%则是由SLC37A4基因突变引起的(亚型ⅠB)，该基因主要编码葡萄糖-6-磷酸转运体，将葡萄糖-6-磷酸从胞质转入内质网。糖原贮积病Ⅰ型是由葡萄糖-6-磷酸酶缺乏引起，因此，其不能使葡萄糖-6-磷酸催化去磷酸化而转化为葡萄糖，这是葡萄糖从肝细胞排出胞外必不可少的一步。因为葡萄糖-6-磷酸酶是催化糖原分解和糖异生的最后一步，因此该类型的糖原贮积症是导致低血糖中较为严重的一种。

2.遗传性果糖不耐受症(HFI)

HFI是一种由位于9q21.3-22.2的Aldolase B基因各种突变引起的罕见的、并可致命的、遗传性的果糖代谢紊乱性疾病，主要为果糖1-磷酸醛缩酶或果糖1，6-二磷酸酶缺陷。据报道，在欧洲HFI的发病率为1/30 000～1/20000，目前尚无明确的治疗方法。遗传性果糖不耐受和半乳糖血症中，由于先天性缺乏肝脏酶，当进食果糖和半乳糖时，迅速抑制肝葡萄糖输出。婴儿只食母乳，不出现症状，但在添辅食时则可出现。该病临床表现主要为进食含果糖食物后出现恶心、呕吐、腹痛、出汗、震颤甚至昏迷，长期慢性摄入会出现肝大、黄疸、反复低血糖，甚至腹水和肾衰竭。临床上常用的实验室检查：血糖、血磷、血钾减低，肝功受损，游离脂肪酸、胰高血糖素、肾上腺素、生长激素升高。尿液中可见果糖排泄。

3.半乳糖血症

半乳糖血症为半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶缺乏引起的一种常染色体隐性遗传病。患儿常表现于纳奶后发生低血糖，这是由于机体产生的半乳糖-1-磷酸不能被利用而在体内累积，进而产生中毒症状包括引起肾和脑损伤，并抑制肝释放葡萄糖。该病临床表现依据半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶的变异程度而表现不同。轻者可无明显症状，重者可出现拒乳、呕吐、恶心、腹泻、肝大、黄疸、腹胀、低血糖、蛋白尿等症状。常用临床实验室检查：血尿半乳糖(酶法)测定，红细胞1-磷酸半乳糖测定等，而其确诊依赖于半乳糖代谢相关酶测定。

八、儿童低血糖的治疗原则

首先针对低血糖应紧急处理：早期诊断、快速处治；快速静脉补充葡萄糖0.5～1.0 g/kg，恢复血糖水平至正常范围，快速逆转分解代谢状态；其次后续应予10%葡萄糖注射；并针对顽固性低血糖可用胰高血糖素和氢化可的松；再次应积极治疗原发病。

干预时机：(1)在出生4 h有高危因素但无症状时，出生1 h喂养后的血糖＜1.4 mmol/L，有症状且血糖＜2.2 mmol/L时应给予葡萄糖静脉滴注；(2)血糖在1.4～2.2 mmol/L且无症状，可继续喂养，30 min后复查；(3)在出生4～24 h，有高危因素但无症状且血糖＜1.9 mmol/L，可每2～3 h喂养或葡萄糖静脉滴注；血糖在1.9～2.5 mmol/L，可继续喂养。

综上，近年来，随着对小儿低血糖病理机制的深入研究及相关基因检测技术的发展，低血糖相关遗传病越来越多地被确诊。但由于其临床表现的多样及非特异性，为确诊增加了难度，进而影响到患儿的早期干预及并发症的处理。因此，提高该类疾病的诊断效率，做到早诊断早治疗，仍是治疗该类疾病最重要环节。