随着时间的流逝，人体的细胞都会渐渐的衰老、死亡，为了要弥补细胞上的数量不足，存在于各组织内的干细胞便会活化并生成新的细胞来替补空缺；但其中可能也有少数例外，关于“大脑是否能持续产生新的神经细胞？”，以及我们是否能通过这个机制达成大脑回春的可能，在过去半世纪以来一直是神经科学研究中最大的争论之一。

       海马回（hippocampus）是否有神经新生（neurogenesis）的现象，是其中重要的研究方向。海马回是与学习和记忆有关的重要脑区，其主要功能是将短期记忆在睡眠时转存放到新皮层（Neocortex）并形成长期记忆；当海马回受到损伤时，会直接影响到个体记忆与学习的功能。因此若能维持海马回当中神经细胞数量，便有机会在老年或是创伤后保有学习和记忆的功能。

人类、老鼠及其他动物的脑中皆有负责记忆和学习的海马回。

        这场围绕着人类神经再生的科学大战，到底目前战况如何呢？

在某些动物的脑中有观察到神经新生的现象

       除了分子生物学的中心法则外，神经科学的早期也有过一个中心法则──脑在出生后便停止产生新的神经细胞。 

      但在 1960 年代，麻省理工学院（Massachusetts Institute of Technology, MIT）的 Joseph Altman 博士在成鼠的脑里发现了新生的神经细胞，因此提出成年的哺乳类脑袋中仍可能有神经新生的现象。这样结果在当时引起了相当大的争论，直到 1980 年代时洛克菲勒大学（ Rockefeller University ）的 Fernando Nottebohm 博士也在唱歌的鸟身上，观察到牠们某些脑区终生会产生新的、具有正常功能的神经细胞。

       上述的发现开启了全新的神经科学研究领域，科学家纷纷投注心力去了解新生的神经细胞如何帮助大脑运作以及如何通过刺激神经新生去进行治疗。在众多研究中最夯的主角之一便是海马回中的齿状回（dentate gyrus），因为先前科学家已发现啮齿类的齿状回会终生产出新的神经细胞，以帮助动物形成新的记忆。

       老鼠的实验结果显示，其齿状回的神经新生现象会随着年龄增加而减少；有趣的是，运动可以提升此现象，压力却会造成神经新生下降。因此，众所皆知的健康理论便产生，其呼吁人们应该要过健康的生活以保持脑细胞的再生。科学家更进一步的去研究神经新生的应用，发现我们也许可以促进神经新生去治疗阿尔兹海默症等脑神经疾病。并且有些研究指出抗抑郁药物百忧解（fluoxetine; Prozac）似乎能促使老鼠齿状回的神经新生。

实验证实运动后的老鼠会有海马回神经新生现象。上方为正常饲养的老鼠，下方则是正常饲养下提供老鼠跑步的滚轮，有跑步的老鼠脑切片中代表神经新生的绿色萤光标的明显增加。

那么人类呢？人脑中有神经新生的现象吗？

        Nature研究的作者 Sorrells 和 Paredes 从世界各地收集了 59 个人脑组织，年龄从未出生的胎儿到成人都有，并统计出人脑新生神经现象分布的时间点。他们使用不同的抗体进行脑组织染色，以分辨出各种细胞，其中包括神经干细胞、神经祖细胞（progenitors）、新生或成熟的神经细胞及非神经元胶质细胞（non-neuronal glial cells）。并且，他们也通过高解析电子显微镜进一步确认这些细胞的外型与结构，以提高实验结果的可信度。

神经干细胞会依序分化成神经祖细胞及神经细胞，透过不同的分子标的可以计算出不同细胞种类的数量。

       作者发现在海马回里的齿状回区域有许多的神经新生现象，计算的结果显示每平方毫米有 1618 颗新生的细胞，但只发生在未出生的发育胚胎及新生儿中。随着婴儿的成长，标本中的新生神经细胞数量急遽地下降。一岁婴儿的齿状回中新生神经细胞的密度只剩下约 300 颗，即为原本的五分之一。但不仅如此，随着儿童成长其神经细胞也渐趋成熟，神经新生下降的现象也持续发生。七岁时又再减少九成五，而十三岁时新生神经数量仅剩为七岁的五分之一。作者指出青少年前期的齿状回中每平方毫米只有 2.4 颗新生的神经，而在另外 17 个成人或 12 个癫痫患者的组织标本中完全没有发现新生的神经。

实验结果显示齿状回的神经新生在婴儿时期急遽减少，而到成人时几乎观察不到此现象。

看到这样的结果就心灰意冷了吗？先别慌!

      哥伦比亚大学的Boldrini副教授立马在四月时发表了相反的结果，他们发现在成人的海马回内仍有明显的神经新生现象。此研究团队收集了28个年龄范围涵盖了14到79岁的脑样本，并也使用了与Nature研究相同的抗体进行神经新生蛋白的染色。他们将神经细胞分成几个不同的类型，第一种是最初的神经干细胞（QNP）细胞，第二种是神经祖细胞一到三型（ING I-III），以及第三种齿状回颗粒细胞（granule cells）。统计的结果发现虽然神经母细胞的数量会随着年龄上升而下降，但是神经祖细胞和未成熟齿状回颗粒细胞的数量不管在哪个年龄中仍然维持相当的数量。因此作者提出成人仍有持续的海马回神经新生现象的结论！

       但是为什么老化会使海马回的功能下降或甚至丧失呢？作者发现海马回颗粒细胞的形状较单一，表示新生的细胞迁移和产生突触的能力降低。其可能间接的造成细胞失去功能，这也意味着神经可塑性的降低。研究团队首先排除了老化造成海马回颗粒细胞、神经胶细胞和齿状回的体积差异的可能性，反而发现可能是血管新生的现象减少及微血管密度的下降现象影响神经的可塑性。

Columbia团队发现成人仍有持续的神经新生现象，而老化时海马回功能下降可能是血管新生相关的问题所造成的。

人类是否具有神经新生的争论将会持续下去

       虽然UCSF的无脑神经再生研究已经利用较多的样本呈现高解析度的脑切片图，并同时比较不同年龄的神经新生现象，但仍有许多脑神经科学家持有不同的意见。有些科学家认为他们使用的人类样本有些是在死亡后超过两天才进行防腐的处理，因此可能造成分子标的蛋白质已经发生降解，而无法准确地反映实际的神经细胞数量。而相反的是，Columbia大学的科学家们的研究样本皆从死亡26小时内健康的人中收集，所以他们能分析较高品质及完整的海马回样本。

       但UCSF团队特别指出，Columbia团队并未仔细的利用穿透式电子显微镜等技术去确认细胞种类的型态，因此可能高估了神经再生的数目。另外，他们认为虽然新的研究推翻成人没有神经新生的假说，但是与为初生婴儿及新生儿的海马回神经新生数量相比，青少年及成人里神经新生的现象确实显着的下降。

        最后，也有其他学者认为两边的研究都没有问题，局限是出在研究方法本身的限制。科学家们需要开发新的研究及分析方法，才有机会真正的弄清这个世纪谜题。这两篇结果冲突的研究可说是脑神经科学中的一个契机，让我们重新检视科学方法上的问题并更进一步了解为何人脑与其他动物有如此的差异性。最重要的是，新的知识可以重新导正大脑疾病的研究方向，提高找出治疗的可能性。

期待在不久后的将来，我们能够看到这场人类神经再生的科学大战划下句点。

参考资料

1.Sorrells, S. F., Paredes, M. F., Cebrian-Silla, A., Sandoval, K., Qi, D., Kelley, K. W., . . . Alvarez-Buylla, A. (2018). Human hippocampal neurogenesis drops sharply in children to undetectable levels in adults. Nature. doi:10.1038/nature25975

2.Adult neurogenesis is not a thing?! NNR

3.Questioning human neurogenesis. Nature news and views

4.Boldrini, M., Fulmore, C. A., Tartt, A. N., Simeon, L. R., Pavlova, I., Poposka, V., … & Hen, R. (2018). Human Hippocampal Neurogenesis Persists throughout Aging. Cell stem cell, 22(4), 589-599.

5.Abundant Neurogenesis Found in Adult Humans’ Hippocampi. The Scientist

6.Surprise! Scientists find signs of new brain cells in adults as old as 79