儿童自闭症(autism)也称孤独症 ,是起病于婴幼儿时期的一种严重的广泛性发育障碍,主要表现出三大症状：社交障碍、交流障碍、刻板行为及兴趣(钟南,张茜,2008)。近年来欧美学者倾向于称之为孤独症谱系障碍(autismspectrum disorders, ASDs),除孤独症外,还包括不典型孤独症、Asperger综合征、 Rett综合征、儿童瓦解性精神障碍和其他未分类的广泛性发育障碍等(邬方彦 ,周文浩,徐秀,2008)。有的患者在6-24月就表现出孤独症症状 (non-regressiveautism),但也有患者前期发育正常,在 2-3岁时出现退行性变化 ,语言和社交技能丧失(regressiveASD或 Late-OnsetAutism)(Ashwood et al., 2011; Finegold et al., 2002; Landa & Garrett-Mayer,2006)。

孤独症的病因至今尚不清楚 ,一般都认为,孤独症是一种多因素疾病。目前已明确的伴有孤独症表型的单基因遗传病有脆性X综合征、 Rett综合征、 Angelman综合征、结节性硬化症等 ,致病基因均与孤独症有关(邬方彦等,2008;钟南,张茜,2008)。分子遗传学研究也已经发现,孤独症与X染色体脆性部位异常或 X染色体上大脑表达基因异常有关 ;甚至有研究者通过比较已发表的研究,确定了154个不同的孤独症易感基因 ,其中42%在不同孤独症个体中的表达有显著差异 ;同时也确定了334个与这些孤独症基因相互作用的基因,其中87%在不同孤独症患者受到明显不同的调节 (Hughes, J. R. 2009; Wall et al., 2009),表明孤独症有一定的遗传基础。同时 ,孤独症可能与病毒感染、免疫异常、营养缺乏、重金属代谢异常(特别是汞异常积累 )、出生顺序 ,出生时父母年龄,父母疾病等有关,总之,几乎任何可以想象的原因都有人提出过(Hughes,J. R. 2009; Kidd, 2002; Rutter, 2005)。在 1980年以前 ,孤独症一直被认为是一种罕见病,目前虽然各国患病率的报道不一,但总体患病率偏离哈代温伯格平衡地呈上升趋势,提示后天环境的因素大于遗传因素。国内孤独症流行病学调查较少,发病率普遍较低,但也在不断上升(樊越波 ,揭晓锋,邹小兵,2008)。

偏食和挑食也是孤独症的常见表现 (寿小婧,张嵘,2010), 患者对多种食物不耐受,并且需要补充多种维生素、必需脂肪酸、矿物质等。限制饮食如无酪蛋白、麸质的饮食,也能够改善孤独症的症状(Kidd,2002), 提示孤独症患者的营养物质消化和吸收有一定的缺陷。还有研究发现,尽管不能确认胃肠病是否为孤独症病因,患者往往会伴随胃肠病,可能进一步加剧代谢问题(Levyet al., 2007)。

胃肠道生理和饮食的改变会影响肠道微生物。研究发现,孤独症患者(特别是具有退行性的孤独症患者)的肠道微生物发生了改变 ,主要表现为肠道细菌易位,厌氧的梭状芽孢杆菌种类和数量明显增多(Finegold,et al., 2002; Parracho, Bingham, Gibson, & McCartney, 2005; Song, Liu,& Finegold, 2004), 且多为这类微生物中的病原菌,如艰难梭状菌(Clostridium difficile)、 C.tetani等,不仅可引起胃肠道功能失调,还能释放毒素。由于这些菌产芽孢,很难彻底清除(Finegoldet al., 2002; Parracho et al., 2005)。有学者认为孤独症可能是由于长期亚急性 C.tetani感染所致 ,胃肠道感染C.tetani后释放的神经毒素通过迷走神经传入 CNS,水解突触囊泡的小突触泡蛋白 ,抑制了神经递质的释放,从而引起了孤独症的各种行为表现,而抗肠道梭菌的治疗可减轻孤独症的症状(Bolte,1998)。最新的一项研究也发现,一种肠道微生物的代谢产物——丙酸,可引起大鼠患孤独症(Shultzet al., 2008)。另外,口服万古霉素可以减轻孤独症的症状,但停止使用时症状又会复发(Whelan,2000)。这些发现都提示了孤独症患者的肠道菌群发生改变,特别是梭状芽孢杆菌类。究竟是肠道微生物引起了孤独症还是孤独症引起了肠道菌群的改变始终是人们争议的问题。而益生菌能够促进肠道菌群的平衡,抑制梭状芽孢杆菌的生长,减少有害菌产生的有毒物质,并在临床上已经作为治疗C.difficile的替代手段之一 (Bauer& van Dissel, 2009; Kaur et al., 2009)。因此 , 孤独症患者的肠道内其它微生物、特别是益生菌如乳酸杆菌和双歧杆菌伴随着症状的变化更值得关注。

孤独症与免疫有关。

研究表明 ,孤独症与患者自身免疫有关(Licinio,Alvarado, & Wong, 2002),免疫失调可能是孤独症的重要因素之一。孤独症患者往往存在神经炎症 ,脑和脑脊液中促炎症细胞因子水平上升;存在外周炎症,除了易对食物产生过敏反应,孤独症患者血浆中的促炎症细胞因子水平上升,而抗炎症细胞因子水平降低,虽然不同研究中数量增加的促炎症细胞因子种类有差别,但大部分研究都认为孤独症患者存在外周炎症(Careaga,van de Water, & Ashwood, 2010)。如最近的一项研究发现 , 孤独症儿童的血浆IL-1β、 IL-6、IL-14P40等细胞因子水平显著高于正常发育儿童 ,特别是其中具有退行性的孤独症患者。细胞因子水平上升可能与孤独症的某些异常行为的增加有关(Ashwoodet al., 2011)。除此之外,孤独症患者的固有免疫系统似乎也发生了变化,如肠道黏膜免疫的过度激活(Careagaet al., 2010; Kidd, 2002)。因此,针对免疫系统改变可能是治疗孤独症的一条好途径,但是免疫失调与孤独症的相关性还需要进一步的研究。有趣的是,一项研究从流行病学证据,发病率变化、性别比、城乡分布、免疫改变、分子和遗传因子等等方面,对孤独症与哮喘进行了比较,认为孤独症也可以归于卫生假说。孤独症可能同哮喘一样,是由于微生物环境的改变,引起个体免疫系统改变所致,而改变了的免疫系统对脑结构和功能的影响可能是孤独症的病因(Becker,2007)。这项发现提示孤独症患者的免疫改变与肠道菌群的改变可能相关。

此外,孤独症患者的神经系统也发生了改变,大脑区域间的协同作用异常(Hughes,J. R. 2009), CNS 5-HT水平降低,而血浆和血小板5-HT水平升高(焦公凯 ,2004; 穆朝娟,王延祜,2003)。 BDNF在孤独症中也发生了改变 ,一方面,BDNF在大脑皮层神经元内的局限性分布影响了大脑的正常发育,可能引起孤独症患者的行为异常;另一方面,BDNF在发育期大脑皮层的低水平表达,可能导致孤独症儿童发育迟缓及行为学障碍(王月华,2008)。此外,还有研究认为,GABA系统可能与孤独症也有一定的关系(Chaoet al., 2010) 。

孤独症的治疗方法有很多种,但总体上治疗进程比较缓慢,且孤独症越早治疗效果越好(李雪荣,2004; Kidd, 2002), 可能与幼年时期神经系统发育和损伤的不可逆性有关。孤独症患者体内的生理生化改变可能独立发生,也可由其它系统的改变引发,针对这些病变(包括消化吸收问题、肠道菌群紊乱、免疫失调及神经生化改变),结合上文中提到的益生菌对这些症状的治疗作用,我们推测益生菌对孤独症患者(特别是退行性的孤独症患者),具有一定的治疗作用。